Về lịch sử, theo các tài liệu lịch sử, vùng đất Cù Lao Dung từng được nhắc đến với nhiều tên gọi khác nhau trong quá trình hình thành và phát triển của tỉnh Sóc Trăng. Thời nhà Nguyễn, Cù Lao Dung được gọi là Huỳnh Dung Châu (theo di cảo của Trương Vĩnh Ký). Đến nay vẫn chưa có một cách giải thích nào thật đúng về ý nghĩa của tên gọi Huỳnh Dung Châu. Nhiều nhà phân tích cho rằng đây là thói quen đặt tên theo Hán tự của các quan lại trong triều nhà Nguyễn, đôi lúc cách này không hàm chứa được những ý nghĩa thực của vùng đất đó.
Trong khi đó, người bản địa gọi vùng đất này là Cù Lao Vuông, có nghĩa là dãy đất nổi giữa sông có hình thù vuông vức. Nhưng khi đối chiếu với bản đồ địa lý tỉnh Sóc Trăng được vẽ ra từ năm 1909, thì hình thể của vùng đất này không hề đúng với thực tế của tên gọi. Do đó, người ta gọi là Cù lao Duông và cho rằng đó là cách gọi của người Khmer muốn chỉ "Cù lao của người Việt", dần dần đọc trại ra thành Cù lao Dung. Giả thuyết này cho rằng trong tiến trình khai phá vùng đất mới, có một bộ phận cư dân Khmer len lỏi vào nội địa của vùng Ba Thắc bằng đường biển và đã dừng chân tại đây để bắt đầu cuộc sống mới.
Trong thời kỳ đầu, vùng đất này còn rất hoang vu, chưa có dấu chân người, là địa bàn trú ngụ của loài cọp vùng đồng bằng sông nước. Thỉnh thoảng, chúng hay mon men xuống mé rạch để săn mồi, đôi khi lại "thả bè" qua Vàm Tấn hoặc vùng giáp ranh với Kế Sách trong một thời gian ngắn rồi chúng kéo nhau trở lại vùng Cù lao làm nơi trú ngụ chính. Vì thế người dân bản địa gọi là Cù lao ông Cọp hoặc là Hổ Châu.
Cù Lao Dung còn có tên gọi khác: Cù Lao Kăk-tunh (có sách viết Koh-tun). Trong quyển “Tự vị tiếng nói Miền Nam”, Vương Hồng Sển giải thích rằng đây là cách gọi của người Khmer, người Kinh phiên ra là Cù Lao Cồng Cộc (hoặc Cù Lao Chàng Bè). Đó là một loài chim chuyên ăn cá, có bộ lông đen, chân dài, thân lớn nhưng thịt ăn không ngon, có biệt tài săn cá rất giỏi. Trong những năm chiến tranh, loài chim này có rất nhiều ở trong vùng nông thôn sâu, vùng bưng biền hoang hoá hoặc các khu vườn tạp. Ngày nay, loài chim này hầu như không còn nữa.
Khi tỉnh Sóc Trăng được thành lập năm 1900, vùng đất Cù lao Dung thuộc quận Bàng Long. Ngày 01-03-1926, quận Bàng Long đổi thành quận Long Phú. Lúc này, Cù lao Dung chỉ có 3 làng là An Thạnh Nhất, An Thạnh Nhì và An Thạnh Tam (3 địa danh này được ghi lại trong Di cảo của học giả Trương Vĩnh Ký) với 3 cửa biển là Định An, Trấn Di (nay là Trần Đề) và Ba Thắc. Qua hàng trăm năm bồi đắp, cửa biển Ba Thắc đã không còn dấu tích, chỉ còn lại con rạch Cồn Tròn, được cho là dấu tích của dòng sông Ba Thắc xưa. Trong thời kỳ "tẩu quốc", Nguyễn Ánh đã có một thời gian khá dài nương náu nơi đây. Con rạch nơi nhà vua trú ngụ được gọi là rạch “Long Ẩn” vẫn còn tồn tại cho đến tận hôm nay.
Sau 30-04-1975, quận Long Phú trở thành huyện của tỉnh Hậu Giang. Ngày 26-11-1991, huyện Long Phú thuộc tỉnh Sóc Trăng. Ngày 11 tháng 1 năm 2002, Chính phủ ban hành Nghị định số 04/2002/NĐ-CP về việc thành lập huyện Cù Lao Dung trên cơ sở 23.606,29 ha diện tích tự nhiên và 58.031 người của các xã An Thạnh 1, An Thạnh 2, An Thạnh 3 và Đại Ân 1 thuộc huyện Long Phú.Trong đó, thành lập xã An Thạnh Tây trên cơ sở 1.759,55 ha diện tích tự nhiên và 4.620 nhân khẩu của xã An Thạnh 1; thành lập thị trấn Cù Lao Dung (thị trấn huyện lỵ) trên cơ sở 905,7 ha diện tích tự nhiên và 5.148 nhân khẩu của xã An Thạnh 2; thành lập xã An Thạnh Đông trên cơ sở 4.195,84 ha diện tích tự nhiên và 9.159 nhân khẩu của xã An Thạnh 2; thành lập xã An Thạnh Nam trên cơ sở 2.721,1 ha diện tích tự nhiên và 5.509 nhân khẩu của xã An Thạnh 3.
Sau khi điều chỉnh địa giới hành chính, huyện Cù Lao Dung có 8 đơn vị hành chính trực thuộc, bao gồm 7 xã: An Thạnh 1, An Thạnh 2, An Thạnh 3, Đại Ân 1, An Thạnh Tây, An Thạnh Đông, An Thạnh Nam và thị trấn Cù Lao Dung.
Về dân số, tính đến năm 2021, huyện Cù Lao Dung có dân số là 58.546 người. Với diện tích 245,04 km², dân số tính đến ngày 31/12/2022 (đã quy đổi) là 81.996 người, mật độ dân số đạt 334 người/km².
Về văn hóa, huyện Cù Lao Dung có 4 di tích lịch sử - văn hóa như:
- Đền Thờ Bác Hồ tại xã An Thạnh Đông được Bộ Văn hóa – Thông tin (nay là Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch) xếp hạng di tích lịch sử – văn hóa cấp Quốc gia tại Quyết định số 53/2001/QĐ-BVHTT ngày 28/12/2001.
- Di tích Địa điểm Chiến thắng Rạch Già tại thị trấn Cù Lao Dung được UBND tỉnh Sóc Trăng công nhận di tích lịch sử – văn hóa cấp tỉnh tại Quyết định số 12/QĐTC-CTUBND ngày 10/01/2008.
- Địa điểm Chiến thắng An Hưng tại xã An Thạnh 3 được UBND tỉnh Sóc Trăng công nhận di tích lịch sử cách mạng cấp tỉnh.
- Đình Rạch Giồng (Đình thần Nguyễn Trung Trực) tại thị trấn Cù Lao Dung được UBND tỉnh Sóc Trăng công nhận di tích lịch sử cách mạng cấp tỉnh.